近年来，中药超微粉碎(微粉碎、超细粉碎）技术受到重视，若干实验研究表明该技术可提高中药有效成分溶出度和某些药效学指标，但迄今尚缺乏对超微粉碎中药(微粉中药）临床疗效科学客观评价的报告，成为制约其临床应用的瓶颈之一。水蛭是治疗缺血性脑血管病有效的破血逐瘀药，多主张研粉服用，但迄今所见临床报道均为常规粉碎(即“常规粉”，以下称“粗粉”）;降脂红曲系特殊红曲菌株，含洛伐他汀，被称为天然中药他汀，其制剂均为常规粉碎。未见水蛭微粉、降脂红曲微粉临床应用及其疗效评价的报道。本研究率先以常规粉碎的“粗粉”为对照，对微粉中药的临床疗效进行多客观指标的科学对比评价。其两部分工作分别以常规粉碎的水蛭或降脂红曲为对照，随机分组对比观察水蛭微粉治疗早期脑梗死与降脂红曲微粉治疗高脂血症的临床疗效和安全性，通过规范的评价标准和先进指标，客观评价这两种微粉中药的疗效、适宜剂量与毒副作用，也为更多的微粉中药临床剂量折算和临床疗效评价研究方法提供范例，从而加快微粉中药临床推广应用。本研究所用两种药材的超微粉碎均使用LWF-6型龙微微粉机。
第一部分 水蛭微粉对早期脑梗死临床疗效的对比研究
研究方法
将63例早期脑梗死患者(按照1995年第四届全国脑血管病学术会议诊断标准，病程在7天以内）随机分为3组：对照组，21例，西药常规治疗(20%甘露醇注射液、速尿注射液、藻酸双酯钠注射液、肠溶阿司匹林片、胞二磷胆碱注射剂、三磷酸酰苷二钠注射剂、辅酶A注射剂、维生素C注射液、尼莫地平片等）;水蛭粗粉组，21例，西药常规治疗加服水蛭粗粉胶囊(24目筛全通，65目筛通过率<60%），每日3g，分3-4次服用(可鼻饲）;水蛭微粉组，21例，西药常规治疗加服水蛭微粉胶囊(300目筛通过率≥95%），每日3g，分3-4次服用(可鼻饲）。
观察脑梗死患者的临床疗效，检测治疗前后血液超氧化物歧化酶(SOD）、丙二醛(MDA），血管性假血友病因子(vWF），血小板α–颗粒膜蛋白140(GMP-140）水平。另外以同期门诊查体健康的同年龄段中老年人21例作为健康对照组(简称健康组）。
研究结果：研究结果见表1-表3。
表1 水蛭微粉与粗粉对早期脑梗死患者临床疗效比较
项目 n 基本治愈 显著进步 进步 无效 总有效 显愈
对照组 21 2 2 4 13 8(38.1%） 4(19.0%)
粗粉组 21 3 3 9 6 15(71.4%)△ 6(28.6)※
微粉组 21 4 9 5 3 18(85.7%)▲ 13(61.9%)
注：经Ridit分析， 水蛭微粉组与对照组比，P<0.05。经X2检验，与对照组比 △P<0.05，▲ P<0.01;与微粉组比 ※ P<0.05
表2 水蛭微粉与粗粉对早期脑梗死患者血浆SOD、MDA水平影响比较(¯x±s）
项目 n SOD(nu/ml） MDA(nmol/L）
治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
对照组 21 67.05±9.60 77.05±10.00△ 8.66±2.23 6.64±0.85△
粗粉组 21 70.34±10.50 85.03±9.90△ ※ 9.01±2.01 5.56±0.97△ ※
微粉组 21 68.90±8.78 98.47±11.01△ 8.67±1.91 3.98±0.83△
健康组 21 105.90±11.90▲ 4.02±0.96▲
注:经t检验，与患者各组治疗前比 ▲ P<0.01;与本组治疗前比 △ P<0.01;与对照组及微粉组治疗后比 ※ P<0.01
表3 水蛭微粉与粗粉对早期脑梗死患者血液vWF、GMP-140水平比较(%，¯x±s）
组别 n vWF GMP-140
治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
对照组 21 248.60±22.57 225.71±16.39△ 14.05±3.27 11.11±2.69△
粗粉组 21 249.11±21.36 191.23±15.67△※ 15.03±2.98 8.03±3.10△※
微粉组 21 251.21±23.60 150.67±13.00△ 14.90±3.01 4.93±2.01△
健康组 21 112.44±11.50▲ 2.40±0.63▲
注:经t检验，与患者各组治疗前比 ▲ P<0.01;与本组治疗前比 △P<0.01;与对照组及微粉组治疗后比 ※P<0.01
结果表明，水蛭微粉与粗粉均能提高脑梗死患者临床疗效，以微粉组疗效明显，就总有效率比较：水蛭粗粉组优于对照组，P<0.O5;水蛭微粉组优于对照组，P<0.01。就愈显率比较：水蛭微粉组优于水蛭粗粉组，P<0.05。3组患者血液SOD 、MDA 、vWF 、GMP-140等4项指标治疗后均有显著改善，P<0.01;水蛭微粉组与水蛭粗粉组4项指标的改善均显著优于对照组，P<0.01;水蛭微粉组4项指标的改善均显著优于水蛭粗粉组，P<0.01。水蛭微粉组与粗粉组均未见毒性，未见明显不良反应。
结论与提示
水蛭能有效地提高早期脑梗死患者的临床疗效，水蛭微粉显著优于等剂量的水蛭粗粉。其作用机理与有效地抑制自由基损伤、血管内皮损伤与血小板活化有关，水蛭微粉的作用均显著优于等剂量的水蛭粗粉。表明水蛭经超微粉碎确能显著提高对早期脑梗死的疗效。
本研究应用超微粉碎新技术加工水蛭，并以科学、严谨的临床研究验证该技术的科学性和实用价值，为中药的现代高新技术加工、应用提供了新思路、新方法。本研究首次将水蛭微粉应用于严格设计的临床研究，肯定了水蛭微粉治疗脑梗死的显著临床疗效和中药超微粉碎技术的实用价值。本研究采用常规西药与在常规西药基础上加服水蛭粗粉、水蛭微粉三组相互对照的方法，在保证患者有效治疗的前提下注重了科学性、可比性，为优选中西医结合治疗脑梗死方案提供了可靠的依据。由于应用vWF、GMP-140等先进指标，增强了研究的可信度，也使水蛭疗效机理研究更加贴近前沿。
第二部分 降脂红曲微粉对高脂血症临床疗效的对比研究
研究方法
80例高脂血症患者(按照1997年中华心血管病杂志编辑委员会血脂异常防治对策专题组《血脂异常防治建议》标准诊断），按性别、年龄、居住地分层随机分为4个组：A组，降脂红曲微粉1/2剂量组(每日2次，每次服1粒，每粒含洛伐他汀≥2.5mg，微粉与药用淀粉按重量比1：1混匀）21例;B组，降脂红曲微粉组(每日2次，每次服1粒，每粒含洛伐他汀≥5mg，微粉的细度达到300目筛通过率≥95%）20例;C组，降脂红曲粗粉组(每日2次，每次服1粒，每粒含洛伐他汀≥5mg，细度为80目）19例;D组，血脂康组(每日2次，每次服2粒，每粒含洛伐他汀≥2.5mg）20例。疗程50天。
观察治疗前后临床症状变化。用美国通用公司(GE）LOGIQ500彩色超声多普勒，于疗程前后检测肱动脉内皮依赖性舒张功能变化。观测指标取3个心动周期右肱动脉舒张末期纵切面血管内径的平均值，先测定右肱动脉内径基础值(D0），后进行反应性充血试验，测右肱动脉内径(D1），休息10分钟，待血管内径恢复试验前状态后，舌下含服硝酸甘油0.5mg，4－5分钟时再测定靶点血管内径(D2）。反应性充血后相对于静息状态下肱动脉内径的扩张百分率为肱动脉内皮依赖性舒张功能指标(FMD），即FMD=(D1-D0）/D0×100%;含化硝酸甘油后相对于静息状态下肱动脉内径的扩张百分率为肱动脉非内皮依赖性舒张功能指标(NID），即NID=(D2-D0）/D0×100%。检测血脂、抗氧化与血管内皮功能相关的指标：血清总胆固醇(TC）、甘油三酯(TG）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C）、脂蛋白(a)[ Lp(a）]、载脂蛋白A1(ApoA1）、载脂蛋白B100(ApoB100）、SOD、MDA、氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL）、内皮素(ET）、降钙素基因相关肽(CGRP）、一氧化氮(NO）。
研究结果： 研究结果见表4-表12。
表4 各组降脂疗效比较
|
组别 |
n |
临床控制(%） |
显效(%） |
有效(%） |
无效(%） |
临床控制与 显效率(%） |
总有效率(%） |
|
A组 B组 C组 D组 |
21 20 19 20 |
13(61.9） 12(60.0） 10(52.6） 13(65.0） |
3(14.3） 2(10.0） 1(5.3） 3(15.0） |
2(9.5） 3(15.0） 0 2(10.0） |
3(14.3） 3(15.0） 8(42.1） 2(10.0） |
76.2 70.0 57.9 80.0 |
85.7 85.0 57.9 90.0 |
注：经Ridit分析，各组降脂疗效比较，A、D两组总有效率优于C组，P<0.05
表5 各组临床症状总疗效比较
|
组别 |
n |
显效(%） |
有效(%） |
无效(%） |
显效率(%） |
总有效率(%） |
|
A组 B组 C组 D组 |
21 20 19 20 |
15(71.4） 14(70.0） 6(31.6） 7(35.0） |
4(19.0） 5(10.0） 10(52.6） 10(20.0） |
2(9.5） 1(5.0） 3(15.8） 3(15.0） |
71.4 70.0 31.6 35.0 |
90.5 95.0 84.2 85.0 |
注：经Ridit分析， A、B两组显效率优于C、D两组，P<0.05
表6 治疗前后各组TC、TG与Lp(a）变化比较(mmol/L，¯x±s）
|
组别 |
|
TC |
TG |
Lp(a） |
|
A组(n=21） |
前 |
6.31 ±1.19 |
2.45 ±0.86 |
34.54±19.49 |
|
后 |
5.19 ±0.87＊＊ |
2.28 ±1.85＊＊ |
22.17±16.06＊＊ |
|
|
B组(n=20） |
前 |
6.12 ±0.73 |
2.30±0.91 |
38.78±15.91 |
|
后 |
5.12 ±1.07＊＊ |
2.01 ±1.20 |
28.22±14.97＊＊ |
|
|
C组(n=19） |
前 |
5.81 ±1.25 |
2.62 ±1.67 |
32.23±16.31 |
|
后 |
4.96 ±0.89＊＊ |
2.66 ±1.74 |
22.40±12.31＊＊ |
|
|
D组(n=20） |
前后 |
6.18 ±0.85 4.75 ±0.62＊＊ |
2.15 ±0.88 1.93 ±1.44 |
30.64±14.26 24.37±14.56＊＊ |
注：经t检验，各组与治疗前比较＊＊ P<0.01，＊ P<0.05
表7 治疗前后各组HDL-C、LDL-C及其比值变化比较(¯x±s）
|
组别 |
|
HDL-C(mmol/L） |
LDL-C(mmol/L） |
LDL-C /HDL-C |
|
A组(n=21） |
前 |
1.78 ±0.39 |
3.24 ±1.10 |
2.02 ±0.31 |
|
后 |
1.84 ±0.24 |
2.77 ±0.58＊＊ |
1.50 ±0.26＊＊ |
|
|
B组(n=20） |
前 |
1.74 ±0.32 |
2.61 ±0.85 |
1.83 ±0.27 |
|
后 |
1.67 ±0.35 |
2.54 ±0.67 |
1.49 ±0.33＊＊ |
|
|
C组(n=19） |
前 |
1.67 ±0.39 |
3.21 ±1.20 |
1.80 ±0.36 |
|
后 |
1.60 ±0.31 |
2.32 ±0.76＊＊ |
1.41 ±0.31＊＊ |
|
|
D组(n=20） |
前后 |
1.60 ±0.39 1.53 ±0.19 |
3.94 ±0.74 2.51 ±0.58＊＊ |
2.64 ±0.94 0.84 ±0.19＊＊ |
注：经t检验，各组与治疗前比较＊＊ P<0.01
表8 治疗前后各组载脂蛋白变化比较(¯x±s）
|
组别 |
|
ApoA1(g/L） |
ApoB100(g/L） |
ApoB100/ApoA1 |
|
A组(n=21） |
前 |
1.41 ±0.15 |
1.04 ±0.26 |
0.74 ±0.19 |
|
后 |
1.52 ±0.12＊＊ |
1.01±0.13 |
0.67 ±0.09＊ |
|
|
B组(n=20） |
前 |
1.39 ±0.97 |
1.06 ±0.10 |
0.761±0.09 |
|
后 |
1.52 ±0.10＊＊ |
0.99 ±0.17 |
0.66 ±0.11＊ |
|
|
C组(n=19） |
前 |
1.36 ±0.12 |
2.62 ±1.57 |
0.75 ±0.18 |
|
后 |
1.48 ±0.09＊＊ |
2.66 ±1.74 |
0.66 ±0.14＊ |
|
|
D组(n=20） |
前后 |
1.39 ±0.14 1.50 ±0.31＊＊ |
2.27 ±1.03 1.93 ±1.44 |
0.74 ±0.12 0.63 ±0.10＊ |
注：经t检验，各组与治疗前比较：＊＊ P<0.01，＊ P< 0.05
表9 治疗前后各组肱动脉舒张功能变化比较(%，¯x±s）
|
组别 |
|
内皮依赖性舒张功能(FMD） |
非内皮依赖性舒张功能(NID） |
|
A组(n=15） |
前 |
7.30 ±2.00 |
17.9 ±4.00 |
|
后 |
8.90 ±2.00＊ |
18.0 ±5.00 |
|
|
B组(n=14） |
前 |
7.40 ±3.20 |
17.70 ±5.20 |
|
后 |
8.40 ±4.30 |
18.8 ±9.40 |
|
|
C组(n=10） |
前 |
8.20 ±4.10 |
18.30 ±5.30 |
|
后 |
9.40 ±4.30 |
18.90 ±5.40 |
|
|
D组(n=14） |
前 后 |
7.54 ±3.79 8.12 ±4.34＊ |
19.49 ±6.46 20.45 ±7.55 |
注：经t检验，各组与治疗前比较：＊ P<0.05
表10 治疗前后各组ET、NO及其比值变化比较 (¯x±s）
|
组别 |
|
ET(pg/ml） |
NO(μmol/L） |
ET/NO |
|
A组(n=21） |
前 |
74.17±15.75 |
82.88±26.63 |
0.98±0.39 |
|
后 |
63.08±17.14＊＊ |
100.97±30.77＊＊ |
0.69±0.30＊＊ |
|
|
B组(n=20） |
前 |
82.99±20.42 |
87.73±29.67 |
1.09±0.45 |
|
后 |
69.83±29.02＊ |
69.83±29.02＊ |
0.77±0.45＊＊ |
|
|
C组(n=19） |
前 |
85.14±23.23 |
96.32±29.17 |
1.03±0.52 |
|
后 |
74.71±25.51 |
108.97±45.52＊＊ |
0.70±0.40＊ |
|
|
D组(n=20） |
前后 |
83.77±20.55 70.77±20.9＊ |
98.15±42.63 125.28±58.96＊＊ |
1.10±0.72 0.75±0.51＊ |
注：经t检验，各组与治疗前比较：＊ P< 0.05 ，＊＊ P< 0.01
表11 治疗前后各组CGRP及ET/CGRP比值变化比较 (¯x±s）
|
组别 |
|
CGRP(pg/ml） |
ET/CGRP |
|
A组(n=21） |
前 |
58.38±16.06 |
1.37±0.53 |
|
后 |
63.53±14.27＊＊ |
1.10±0.50＊＊ |
|
|
B组(n=20） |
前 |
56.31±8.17 |
1.50±0.43 |
|
后 |
58.37±13.65 |
1.31±0.83 |
|
|
C组(n=19） |
前 |
63.07±12.67 |
1.38±0.34 |
|
后 |
67.33±16.97 |
1.16±0.47 |
|
|
D组(n=20） |
前 后 |
57.93±11.98 60.74±12.9 |
1.47±0.34 1.22±0.47＊ |
注：经t检验，各组与治疗前比较：＊ P< 0.05 ，＊＊ P< 0.01
表12 治疗前后各组OX-LDL、SOD、MDA变化比较 (¯x±s）
|
组别 |
|
OX-LDL(μg/dl) |
SOD(nU/ml) |
MDA(nmol/L) |
|
A组(n=21） |
前 |
42.98±18.83 |
128.24±47.64 |
8.94±3.95 |
|
后 |
33.97±18.95＊＊ |
156.48±34.43＊＊ |
5.98±1.60＊＊ |
|
|
B组(n=20） |
前 |
45.92±15.18 |
106.43±42.23 |
7.55±1.84 |
|
后 |
40.84±15.72＊＊ |
154.84±34.31＊＊ |
5.20±1.47＊＊ |
|
|
C组(n=19） |
前 |
42.29±19.92 |
152.98±44.12 |
8.21±3.05 |
|
后 |
34.56±19.11＊＊ |
189.78±47.91＊＊ |
6.17±2.00＊＊ |
|
|
D组(n=20） |
前后 |
43.97±17.2 37.93±15.77＊＊ |
141.01±53.90 191.75±48.05＊＊ |
7.99±1.93 5.69±2.20＊ |
注：经t检验，与治疗前比较， ＊＊ P<0.01，＊ P<0.05
结果表明，经50天一疗程治疗，4个组均能有效降低血脂、改善患者的临床症状。降脂红曲微粉1/2剂量组、血脂康组肱动脉内皮依赖性舒张功能显著改善，P<0.05;其他两组未见显著改善。降脂红曲的3个组临床症状总有效率与血脂康组无显著差异。降脂总有效率比较，降脂红曲微粉1/2剂量组(85.7%）、血脂康组(90%）两组显著优于降脂红曲粗粉组(57.9%），P<0.05;降脂红曲微粉1/2剂量组与降脂红曲微粉组(85%）降脂总有效率无显著差异。降脂红曲微粉组及微粉1/2剂量组的降脂总有效率及显效率与血脂康组无显著差异，但二者临床症状显效率及乏力、健忘等症状的改善显著优于血脂康和降脂红曲粗粉组。4个组均能显著降低患者的血清TC、Lp(a）、OX-LDL与MDA水平，降低LDL-C/ HDL-C比值、ApoB100/ApoA1比值和ET/NO比值，都能显著升高ApoA1、NO与SOD水平;降脂红曲微粉1/2剂量组还显著降低TG、升高CGRP，其它3组未见显著改变;降脂红曲微粉1/2剂量组与血脂康组还显著降低ET/CGRP比值，其它两组未见显著改变;降脂红曲微粉组、微粉1/2剂量组与血脂康组还显著降低ET;降脂红曲微粉1/2剂量组、粗粉组与血脂康组还能显著降低LDL-C。降脂红曲各组均未见毒性，未见明显不良反应。
结论与提示
降脂红曲具有肯定的降脂疗效，明显缓解临床症状，使用安全，具有抗氧化，保护血管内皮，改善患者内皮相关分泌功能和内皮依赖性舒张功能等作用;降脂红曲微粉剂量较粗粉减半的情况下，仍可达到相似甚至于某些指标更明显的作用，值得临床推广和应用。
本研究率先对降脂红曲临床疗效与血管内皮保护作用、抗氧化作用进行全面、系统研究;首次对单味微粉中药的临床疗效和安全性进行设计严谨、指标先进的对比研究;通过规范的评价标准和多方面先进指标，客观评价降脂红曲微粉的疗效、适宜剂量、临床等效性与安全性，为降脂红曲这种中药他汀的临床应用和开发提供科学依据，为微粉中药临床应用剂量或剂量折算提供了例证，也为微粉中药临床推广应用提供了有说服力的重要研究资料，为微粉中药临床疗效、剂量与安全性的对比研究提供了可行的研究模式，将有助于加快其临床推广应用。此外，本研究采用了多项较先进的观测指标，全面系统分析了降脂红曲在调脂、保护血管内皮和抗氧化等方面的作用与可能的机理，尤其是肱动脉内皮依赖性舒张功能的检测，具有无创、方便、准确等特点，既往中医药研究中甚少应用。本研究率先将血管内皮分泌功能与内皮依赖性舒张功能相结合全面研究调脂中药对血管内皮的保护作用，有助于更全面地探讨调脂中药的疗效机理。
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